Kolumbien wurde 1499 von den spanischen Eroberern entdeckt und seit 1511 spanisch besiedelt. Doch lebten im Gebiet des heutigen Kolumbiens lange vor der Ankunft der Spanier indianische Hochkulturen, die miteinander Handel trieben und insbesondere die Goldschmiedekunst auf höchstem Niveau beherrschten und die von ca. 4000 v. Chr. bis etwa ins Jahr 1600 Ton zu Figuren und Gegenständen verarbeiteten. Aufgrund der geografischen Zerstückelung und der Landesnatur entwickelte sich im vorkolonialen Kolumbien jedoch nie ein einheitliches Staatsgebilde, wie dies z.B. das Reich der Inka in Peru darstellte. Vielmehr besiedelten viele verschiedene Indianervölker das Land, viele hinterließen Artefakte wie Schmuck und Statuen, die sich heute besichtigen lassen. Besonders hervorzuheben sind: die Muisca, die auf den Hochebenen der Ostkordillere lebten; die Tayrona, die mit der so genannten Ciudad Perdida in der Sierra Nevada de Santa Marta eine der frühesten Städte auf dem südamerikanischen Kontinent bauten; die Sinú, die das Gebiet entlang des gleichnamigen Flusses bevölkerten; die Quimbaya im Gebiet der heutigen Kaffeezone an der Westabdachung der Zentralkordillere; und nicht zuletzt die geheimnisvollen Kulturen von San Agustín mit ihren Steinskulpturen und Tierradentro mit ihren bemalten Grabkammern, die bereits lange vor Ankunft der Spanier ihre Hochphasen erreichten.
„Entdeckt“ wurde Kolumbien im Jahr 1499 von Alonso de Ojeda und Amerigo Vespucci. Die beiden ersten Entdecker Kolumbiens gelangten zunächst zur Halbinsel „La Guajira“, der sie im Glauben, es handle sich um eine Insel, zunächst den Namen „Isla de Coquivacoa“ gaben. Weitere Landesteile wurden dann später u.a. von Rodrigo de Bastidas oder auch Juan de la Cosa entdeckt, erforscht und oft auch geplündert.
Die Conquistadoren, angelockt von Gold und Smaragden besetzen in rascher Folge das Land, so z. B. Gonzalo Jiménez de Quesada, der 1538 Santa Fé de Bogotá (die heutige Hauptstadt Kolumbiens) gründete, und Sebastián de Belalcázar, der vom heutigen Ecuador aus Städtegründungen in Kolumbien vorantrieb und unter anderem Cali und Popayán gründete. Aufgrund seiner zentralen Bedeutung für die spanischen Besitzungen im nördlichen Südamerika wurde Bogotá zum Sitz des „Vizekönigreichs von Neu-Granada“ erhoben. Cartagena de Indias entwickelte sich während der Kolonialzeit zu einem der wichtigsten – und bestgeschützten – Häfen der neuen Welt.
Nach der Entdeckung Mittelamerikas durch spanische Seefahrer entstanden mit Santa Marta (gegr. 1525) und Cartagena de Indias (gegr. 1533) die ersten kolonialen Stützpunkte an der kolumbianischen Karibikküste.
Wenig später erfolgte die Gründung einer Provinz, aus der sich das Vizekönigreich Neugranada entwickelte. Der Reichtum des Landes führte in den Jahren 1544, 1560 und 1586 zu Angriffen der Piraten unter Sir Francis Drake auf die zur Festung ausgebaute reiche Hafenstadt Cartagena. 80 Prozent der weltweiten Goldproduktion des 17. Jahrhunderts kam damals aus Kolumbien. In den Goldminen arbeiteten Indianer, von denen viele an Schwäche und den Krankheiten verstarben, die die Europäer eingeschleppt hatten. Danach übernahmen meist afrikanische Sklaven die Arbeit, die im Hafen von Cartagena zu kaufen waren. Die Stadt wurde im Jahre 1741 von einer englischen Armada mit 186 Kriegsschiffen angegriffen und von den spanischen Truppen unter Don Blas de Lezo verteidigt.

Der Konflikt, der zur Unabhängigkeit von Spanien führte, fand in Kolumbien zwischen 1810 und 1819 statt. Am Anfang stand eine Auseinandersetzung zwischen einer Gruppe von amerikanischen Patrioten und dem Spanier José González Llorente in Bogotá. Dieser hatte sich geweigert, der Gruppe der Patrioten eine Blumenvase zu überlassen, um die sie ihn gebeten hatten. Die Art und Weise dieser Weigerung wurde von amerikanischer Seite als beleidigend empfunden; daraufhin begannen sie eine Revolte, die sich schließlich zum „Unabhängigkeitsschrei“ ausweitete.
Kolumbien ist einer der Staaten, die durch den Zerfall Großkolumbiens im Jahr 1830 entstanden (die anderen sind Ecuador, Panama und Venezuela). Bis 1861 wurde es weiterhin als Neugranada bezeichnet, dann wurde es zu Ehren von Christoph Kolumbus in Kolumbien umbenannt. Bis zum Jahre 1903 gehörte auch das heutige Panama zu Kolumbien.
Erst 1886 gelang es, Kolumbien in einer zentralistisch geführten Republik zu einigen. Diese Republik wurde bereits 1898 erneut auf eine Probe gestellt, als sich die anhaltenden internen Konflikte im „Krieg der Tausend Tage“ entluden. Zwischen 1899 und 1902 kämpften die oppositionellen Liberalen gegen die konservative Zentralregierung, ohne dass eine der beiden Seiten einen klaren Sieg erringen konnte. Der verheerende Konflikt (über 100.000 Tote) wurde schließlich durch einen Friedensvertrag entschärft, der den Liberalen eine zukünftige Regierungsbeteiligung sichern sollte. Nichtsdestoweniger blieb die „konservative Hegemonie“ (seit 1886) noch bis 1930 erhalten. Wesentlich schwerwiegender als die materiellen Verwüstungen des Krieges war jedoch dessen außenpolitisches Nachspiel. So nutzten die USA im Jahre 1903 die Schwäche Kolumbiens aus, um ihre geostrategischen Interessen in Panama durchzusetzen. Für den US-Präsidenten Theodore Roosevelt (1901–1908) war der Bau eines Schleusenkanals über die Landenge von Panama ein militärisches Gebot. Eine Abspaltung begünstigend war auch, dass der Isthmus nur schlecht in den kolumbianischen Zentralstaat integriert war und die dort ansässige Handelsoligarchie sich von Bogotá bevormundet und übergangen fühlte. Zuvor hatte der kolumbianische Senat den von den USA forcierten Bau des Panamakanal unter Verweis auf einen drohenden Souveränitätsverlust abgelehnt, woraufhin die Vereinigten Staaten in Abstimmung mit der panamaischen Separationsbewegung die Unabhängigkeit des Isthmusdepartements erzwangen. Kolumbien war derart geschwächt aus dem „Krieg der Tausend Tage“ hervorgegangen, dass es die von den USA militärisch abgeschirmte Machtübernahme in Panama-Stadt widerwillig akzeptierte.
In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts erlebte Kolumbien eine wirtschaftliche Blütezeit. In den 1920er Jahren machte Kaffee bis zu 90 % der kolumbianischen Exporte aus und ermöglichte es dem Land, in den Ausbau der Verkehrsinfrastruktur zu investieren und die staatlichen Institutionen zu stärken.
In der Mitte des vergangenen Jahrhunderts begannen sich zwei politische Gruppen mit ideologischen Programmen herauszubilden, die den Hauptanteil in der Staatsführung für sich beanspruchten: Die Liberale Partei und die Konservative Partei. Später kam es zum Durchbruch anderen gesellschaftlicher Ausdrucksformen, die danach strebten das politische Spektrum des Landes zu erweitern – ethnische Minderheiten, Indianerstämme und unabhängige Bürgerinitiativen wurden in das politische Geschehen des Landes integriert.